肺癌的靶向治疗 .医师

    肺癌在所有癌症中发病率、死亡率均居首位，每年全球新增病例120万人，平均每30秒就有一人死于肺癌。多年来的研究表明，癌基因、抑癌基因、生长因子等基因的异常，在肺癌的发生、发展中起到相当重要的作用。目前，一些与细胞周期、血管形成以及肿瘤浸润和转移有关的作用机制业已阐明。这些发现为肺癌的预防和治疗提供了“靶点”，让实现“精确制导”成为了现实。肺癌的药物和方法从此诞生了一个新领域——肺癌靶向治疗。    肺癌有两种主要的类型：小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌，包括肺腺癌、鳞癌和大细胞未分化癌等，约占所有肺癌病例80%。在非小细胞肺癌的治疗中，传统治疗方法有手术治疗、放疗和全身化疗三种。前两种属于局部治疗，即对癌变部位进行针对性的治疗；后一种则通过静脉注射、口服药物等手段将有效药物由血循环作用于全身。多年临床实践证明了传统治疗方法的疗效，但同时，较大毒副的作用和痛楚也让病患难以承受。上海市肺科医院胸外科谢冬

    现代肿瘤治疗极大的丰富了肺癌的治疗手段，肺癌治疗的疗效已经有了长足的进步，晚期肺癌的生存率已较5年前有所提高，随着治疗有效率和生存率的提高，把肺癌看作一种‘慢性病’来治已经逐渐成为临床医师的理念。”靶向治疗的异军突起，已经颠覆了肺癌是绝症的传统观念。

    靶向治疗是通过定向阻断癌细胞的增殖转移信号传导，破坏癌细胞的代谢，阻止肿瘤新生血管的生成，断绝癌细胞的血液和养分供给，从而抑制肿瘤的生长。药物通过肿瘤的靶点特异、只作用于肿瘤细胞，对正常细胞很少或不起作用，因此只会杀死肿瘤细胞而不伤害或很少伤害正常细胞。因此，对于那些不能耐受化疗、不愿意接受化疗的患者来说，无疑是非常好的选择。

    不论是靶向治疗还是化疗，都是对患者进行全身治疗的手段，但是区别就在于，肺癌患者化疗时，药物进入体内，在杀伤肿瘤细胞的同时，由于选择性不高，正常细胞也有一定伤害；而靶向治疗则因为有特异性靶点，因此不会伤害正常细胞，可能引起的副作用就小。一般来说，有些患者会出现轻度腹泻和皮疹，个别的会有间质性肺炎。再加上靶向治疗药物起效一般很快，平均7—10天就可见到症状改善，患者的体质和生活质量很快能得到明显提高。

   过去通常认为，靶向治疗药物，易瑞沙对东方人、女性、不吸烟者效果更好，但根据最新的研究发现，不同类型的人群对易瑞沙的用药并没有如此显著的差异，易瑞沙二线疗效与目前非小细胞肺癌的金标准化疗药物多西他赛相似，但安全性更好。而对于曾经接受过其他抗癌治疗而病情仍在恶化的晚期非小细胞肺癌患者，应用易瑞沙治疗可使约1/3坚持治疗的患者存活1年以上。

  靶向治疗的出现，为更好、更长地延长患者生命提供了一种新选择。每天只要口服一粒药，患者不用住院，甚至有些病人还能重新返回工作岗位。可以说，肺癌靶向治疗是21世纪医药界贡献给人类的一个礼物，它具有更高的选择性和更小的副作用，正在成为肺癌治疗的新趋势。

    目前，对癌症的研究已进入细胞和分子水平，所谓分子靶向治疗，就是以癌症发 生过程中的某个关键分子为目标，从而研究出针对这个分子的药物，达到抗肿瘤的目的。 因此，分子靶向治疗具有特异性高、对正常组织损伤小的特点，分子靶向治疗目前正在发 展和研究之中，已经上市的针对肺癌的分子靶向药物有：   
    1.易瑞沙（吉非替尼）/Iressa：吉非替尼是一种口服的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对肺癌有较好的疗 效。其在女性、腺癌、无吸烟史的亚裔病人中应用，可显著改善病人的预后。   
    2.特罗凯（厄洛替尼）Tarceva：Tarceva是一种有效的、可逆的、选择性EGFR酪氨酸激酶抑制剂。对肺癌有 较好的疗效。   
    3.西妥昔单抗/C-225：西妥昔单抗是一种EGFR 的单克隆抗体。目前也被应用于肺癌的治 疗。    
    4.贝伐单抗/ Avastin：贝伐单抗是一种重组人源化抗血管内皮生长因子(VEGF)单克隆抗 体。它能阻碍VEGF生物活性形式产生,进而抑制肿瘤血管生成。  
    5. 赛可瑞（CRIZALK/XALKORI，克唑替尼，crizotinib） 美国食品药品管理局批准克唑替尼用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期和转移的非小细胞肺癌（NSCLC）
　　以上介绍的几种药物可以单独应用，也可以联合传统的化疗药物应用，一些临床试验 已证明了上述药物在肺癌治疗中的价值，更多的临床试验则正在进行中。这些药物的效果 以及它们如何与化疗药物搭配应用，还需要进一步研究。就目前取得的成果来看，分子靶向药物有着广阔的发展前景，必将在肿瘤治疗中发挥巨大的作用。

靶向治疗是目前临床治疗肺癌的重要方法，很多肺癌患者都在服用靶向药物，尤其是针对基因检测为阳性的患者（EGFR 突变 ROS1突变 ALK突变 HER2突变 BRAF突变 KRAS突变），靶向药物的疗效比化疗治疗要显著许多，副作用比化疗要小很多。一定要先做基因检测（什么是基因检测，就是把患者的肿瘤组织、胸水标本或血标本，进行基因突变检测，检测有没有异常的突变基因，某些异常的突变基因是导致肿瘤发生发展，并促进其生长的内在因素），再用靶向药物，有了基因检测报告，才能有针对性的用药，除非没有机会取得病理标本（体质比较差的患者盲吃靶向药物。如果没有机会取得病理标本，还可以考虑采用液体活检的方式，做基因检测，液体活检主要是采用血液标本做基因检测。）有基因突变的基础上，选择靶向药物，肺癌靶向治疗的有效率一般在80-90%以上。

二、常见的肺癌靶点突变，以及适用的药物

1.EGFR突变 （最常见的突变是19，21外显子突变） 适用的药物包括 吉非替尼 厄洛替尼 奥希替尼等。

2.ALK 突变适用药物包括克唑替尼、阿来替尼。克唑替尼的常见用法，每日两次，每次250mg。

3.ROS1突变适用克唑替尼，克唑替尼的常见用法，每日两次，每次250mg。

4. BRAF 600 突变，适用的药物：曲美替尼联合达拉非尼，达拉非尼，一般用法是每天2次，每次150mg，曲美替尼的一般用法是每天一次，每次2mg。

5.KRAS G12C突变，适用的药物：Sorasasib（AMG510），Adagrasib（MRTX849）

I/II期CodeBreaK100临床试验 (NCT03600883) 。研究数据显示，在124例接受免疫检查点抑制剂和/或铂类化疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者中，sotorasib客观缓解率（ORR）达到36%，疾病控制率（DCR）为81%，中位缓解持续时间为10个月，58% 的患者缓解持续时间（DOR）≥6个月。

三、服药流程：

1.用药前复查血常规、肝肾功能，胸部CT，排除间质性肺炎和严重的肝肾功能损伤。

2.用药2周后复查一次血常规和肝肾功能，防治靶向药物引起的血象异常，或者肝肾功能损伤。奥希替尼容易引起血小板下降，很多靶向药物会引起肝功能损伤。如果血小板降低，根据降低的程度决定要不要停药。如果肝功能损伤很严重可能需要停药，进行保肝治疗。如果ALTAST上升不是特别高，可以不停靶向药物，联用保肝药物治疗。如果出现肝功能损害，后面还要定期复查肝功能。

3.用药1个月后，建议复查一次胸部CT，防止间质性肺炎的发生。在用药期间，如果出现胸闷气急，要考虑是不是间质性肺炎，或者病情进展，胸腔积液或心包积液。

4.用药的时间问题：如果是晚期肺癌，一般建议一直用药至，出现药物耐药（什么是药物耐药，就是出现转移或复发，或者新病灶）。

四、那么靶向药物服用时有哪些注意事项呢？

1、口服，每日固定时间服用，饭前或者饭后服用均可；如漏服本品一次，可以补服，但是距离下次服药时间间隔不可少于12小时；不可因漏服而一次加倍剂量服用药品。

2、靶向药物的安全性很好，但是服药期间不建议服用西柚类水果和果汁，因为西柚类主要被肝脏细胞色素P450酶系统中CYP3A4酶代谢，大量研究表明它同时也能抑制CYP3A4酶的活性，从而影响药物的代谢。

3、肝功能损伤，很多靶向药物会引起肝功能损伤，建议服用靶向药物1-2周后，检测肝肾功能，如果出现肝功能异常，需要同时应用保肝药物。但不要轻易停药，轻度的肝功能异常，通过保肝药物治疗一般可以控制，严重的肝功能异常，可能需要停药，具体需要咨询医生。建议服药期间，至少每个月复查肝功能一次。

4、靶向药物的副作用很小，但是少量患者会出现皮疹、皮肤干燥等症状。如果出现轻度皮疹症状毋需担忧，可局部使用复方醋酸地塞米松软膏（皮炎平）、氢化可的松软膏（1%或2.5%）或氯林可霉素凝胶（10%）以及红霉素软膏。对皮肤干燥伴瘙痒者，可予苯海拉明软膏或复方苯甲酸软膏涂抹瘙痒局部。皮疹 易瑞沙等药物可能会引起患者皮疹，特别是面部皮疹，类似青春痘，不用过于紧张，有些研究表明皮疹增多反而提示药物效果较好。

5、少数患者会出现腹泻症状，常规处理方法：①进低纤维、高蛋白食物和补充足够液体；②避免进对胃肠道有刺激性食物；③多休息；④用止泻药物，严重者用洛哌丁胺（易蒙停）。

6、  药物相互作用：

   CYP3A4 酶抑制剂（如酮康唑、伊曲康唑、红霉素、维拉帕米等）联用可能减少靶向药物的代谢，导致血药浓度的增加，此时需减少靶向药物的剂量以防止发生严重不良反应。而与CYP3A4 酶诱导剂联用（如地塞米松、苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、利福平、异烟肼等）可能增加靶向药物的代谢，导致血药浓度降低，此时可适当增加靶向药物的剂量。

因此服用靶向药物期间，如与上述药物联用，应予注意，药物剂量的增减需在医生指导下进行。口服其他药物时，尽量避免与靶向药物同时服用，推荐至少间隔2个小时以上的时间服用。

7、有些特殊药物有些特殊反应，比如克唑替尼服用后，有些患者会出现视物模糊，视力下降的情况，多数患者症状会有所改善，继续服用药物，不至于影响视力。还有些少见患者会出现睫毛过度生长。

8、间质性肺病 小于6%的接受靶向治疗的患者有可能发生间质性肺病或肺纤维化，如果患者在靶向治疗中，逐步出现胸闷气急、或气短等症状，要警惕间质性肺炎的可能。用药第1-2个月后，建议复查一次CT，评估有无间质性改变。

9、 服用靶向药期间，每2-3个月需做CT复查，监测肺癌病情的变化。

10、中药  服药期间不建议也不反对服用中草药，但是中药材的服用可能加重肝脏的代谢负担，请知晓。

11、慈善赠药 因办理慈善需要，服药期间的发票、药盒、铝板都应妥善保管，部分患者可办理中华慈善总会的慈善赠药，具体事宜咨询慈善办理人。

12、4+7带量采购 注意每个省市的靶向药物价格不一样，报销政策不一样，特别是国家4+7带量采购优惠政策所在区域，有些靶向药物比其他省市医保后还要便宜。试点地区范围为北京、天津、上海、重庆和沈阳、大连、厦门、广州、深圳、成都、西安11个城市（下称4+7城市）

五、要不要用印度版

许多患者都有类似疑问，一般如果正版药物价格差异不大的话，还是推荐正版药物。

六、靶向药物能活多久？

 这个因人而异，EGFR突变，第一代药物如果有效，平均12-18个月左右，能够控制，如果复发，40左右的患者有机会更换2-3代药物。少数患者可以持续2-4年，甚至终身有效。